Sau khi đăng cơ, Đường Thái Tông bổ nhiệm Lý Thế Tích làm đô đốc Tịnh Châu. Năm 629, khi Đường Thái Tông phái Lý Tĩnh suất quân đi đánh Hiệt Lợi khả hãn của Đông Đột Quyết, Lý Thế Tích là một trong các tướng chính dưới quyền thống soái của Lý Tĩnh và phụ trách một trong bốn lộ quân tiến công. Vào mùa xuân năm 630, Lý Thế Tích đánh bại quân Đông Đột Quyết tại Bạch Đạo. Sau khi Lý Tĩnh đánh bại đại quân của Hiệt Lợi khả hãn, buộc vị khả hãn này phải chạy trốn, Lý Thế Tích đã gặp Lý Tĩnh và quyết định tiếp tục truy kích Hiệt Lợi khả hãn bất chấp việc Hiệt Lợi khả hãn cầu hòa, quân Đông Đột Quyết thua trận và hầu hết dư bộ của Hiệt Lợi khả hãn đều bị quân Đường bắt.

Trong khi đó, do hoàng tử của Đường Thái Tông là Tấn vương Lý Trị được phong làm Tịnh châu đô đốc trên danh nghĩa, chức quan của Lý Thế Tích chuyển thành Đô đốc phủ Trưởng sử, song trên thực tế ông vẫn thực hiện quyền lực của đô đốc. Năm 637, là một phần trong chính sách ban các châu cho hoàng thân và các đại tướng hay quan lại cấp cao làm đất phong, Lý Thế Tích được cải phong là Anh quốc công, được đại tập chức Thứ sử Kỳ châu, song Lý Thế Tích vẫn ở Tịnh Châu và không thấy tường thuật rằng ông thực sự đến Kỳ Châu. Tuy nhiên, sau đó do có nhiều phản đối, nhất là từ Trưởng Tôn Vô Kỵ, Đường Thái Tông đã hủy bỏ chính sách phân phong này, song tước hiệu Anh quốc công của Lý Thế Tích vẫn được giữ nguyên. Năm 641, khi thảo luận về Lý Thế Tích, mà theo thư tịch lịch sử thì là người mà những người khác tuân theo không phàn nàn, Đường Thái Tông nói:

Tùy Dạng Đế bất năng tinh tuyển hiền lương, an phủ biên cảnh, duy giải trúc Trường Thành dĩ bị Đột Quyết, tình thức chi hoặc, nhất chí ư thử! Trẫm kim ủy nhiệm Lý Thế Tích ư Tịnh châu, toại sử Đột Quyết úy uy độn tẩu, tắc viên an tĩnh, khởi bất thắng viễn trúc Trường Thành da?

Vào mùa đông năm 641, Đường Thái Tông thăng chức Lý Thế Tích là Binh bộ Thượng thư. Tuy nhiên, trước khi Lý Thế Tích đến được Trường An, Chân Châu khả hãn của Tiết Diên Đà đã tiến công Sĩ Lực Bật khả hãn (do Đường lập nên và là một chư hầu của Đường) của Đông Đột Quyết. Sĩ Lực Bật khả hãn không chống đỡ nổi nên đã triệt thoái vào trong Trường Thành đến Sóc Châu. Đường Thái Tông cho lĩnh quân đi cứu viện Đông Đột Quyết, trong đó Lý Thế Tích được bổ nhiệm làm Sóc châu hành quân tổng quản, suất 3.000 quân. Khoảng đầu năm 641, Lý Thế Tích giao chiến với quân Tiết Diên Đà dưới quyền chỉ huy của Đại Độ (大度), con của Chân Châu, tại sông Nặc Chân (chảy qua Bao Đầu, Nội Mông), đánh bại quân Tiết Diên Đà, buộc những người còn lại phải chạy trốn. (Dựa theo ý kiến của Lý Thế Tích trong một chiến dịch tiến công Cao Câu Ly vào năm 644, có vẻ như Lý Thế Tích muốn tiếp tục tiến quân để tiêu diệt Tiết Diên Đà, song Đường Thái Tông đã nghe theo ý của Ngụy Trưng mà lệnh cho ông dừng lại.) Sau đó, Lý Thế Tích hồi kinh làm Binh bộ thượng thư.

Năm 643, Đường Thái Tông đã cho vẽ chân dung 24 đại công thần đóng góp cho triều Đường, đặt tại Lăng Yên các, Lý Thế Tích là một trong những người được họa. Vào mùa xuân năm đó, hoàng tử của Đường Thái Tông là Tề vương Lý Hựu (李祐) tức giận Trưởng sử Quyền Vạn Kỷ (權萬紀), kết quả đã giết chết Vạn Kỷ rồi sau đó tuyên bố nổi dậy. Đường Thái Tông phái Lý Thế Tíchlĩnh quân đi đánh Lý Hựu, song trước khi quân Lý Thế Tích đến thì Lý Hựu đã bị thuộc hạ của mình bắt. Sau đó, vào mùa hè năm 643, khi Thái tử Lý Thừa Càn lập mưu phế truất phụ hoàng, Đường Thái Tông đã phái Lý Thế Tích, cùng với các trọng thần khác như Trưởng Tôn Vô Kỵ, Phòng Huyền Linh và Tiêu Vũ tiến hành điều tra, họ đã xác nhận Thái tử phạm tội. Đường Thái Tống đã cho Lý Trị thay thế vị trí hoàng thái tử của Lý Thừa Càn. Lý Thế Tích được ban thêm chức Thái tử Chiêm sự kiêm Tả vệ soái, thăng chức thành Đặc tiến, Đồng trung thư môn hạ tam phẩm, chức quan tương đương với tể tướng.

Tùy thư viết rằng Lý Thế Tích đã đột ngột đổ bệnh vào một thời điểm, vì y thư có nói tro sau khi đốt râu sẽ giúp ích cho việc điều trị, Đường Thái Tông đã cắt râu của mình và đốt cháy rồi lấy tro trộn với thuốc. Sau khi Lý Thế Tích khỏe hơn, ông đã dập đầu cảm tạ Đường Thái Tông nhiều đến độ chảy máu ở trán, Đường Thái Tông: "Trẫm làm vậy vì xã tắc, ngươi không cần phải cảm tạ". Trong một dịp, khi Lý Thế Tích dự ngự yến, Đường Thái Tông đã nói: Trẫm thấy trong số các tướng thuộc, không ai vượt qua được khanh để trẫm giao phó ấu cô [tức Thái tử]. Công [tức Thế Tích] đã không rời bỏ Lý Mật, và nay cũng sẽ không phụ Trẫm. Lý Thế Tích rất cảm kích, ông than khóc và thậm chí cắn ngón tay đến nỗi chảy máu. Cũng trong ngự yến, khi Lý Thế Tích say và ngủ thiếp đi, Đường Thái Tông đã cởi ngự phục để trùm cho Lý Thế Tích.

Vào mùa xuân năm 644, khi sứ Đường là Tướng Lý Huyền Tưởng (相里玄獎) trở về từ Cao Câu Ly và tấu trình rằng mạc ly chi Uyên Cái Tô Văn của Cao Câu Ly không muốn dừng các cuộc tiến công chống Tân La (chư hầu của Đường), Lý Thế Tích bèn ủng hộ tiến công Cao Câu Ly. Đường Thái Tông đã chấp thuận bất chấp phản đối từ nhiều hạ thần khác, bao gồm Chử Toại Lương. Đường Thái Tông sau nhiều tháng chuẩn bị đã tiến công Cao Câu Ly theo hai đạo vào mùa đông năm 644, Lý Thế Tích là 'hành quân đại tổng quản' của Liêu Đông đạo (tức lục đạo). Ông thống lĩnh 6 vạn lĩnh hướng đến Liêu Đông.

Vào mùa xuân năm 645, Lý Thế Tích tiến đến U Châu, và sau đó tiến vào lãnh thổ Cao Câu Ly. Cùng với Lý Đạo Tông, Lý Thế Tích chiếm được Cái Mưu, và sau đó cho bao vây Liêu Đông - một thành quan trọng của Cao Câu Ly. Sau khi Đường Thái Tông đích thân dẫn quân đến, Liêu Đông đã thất thủ. Quân Đường sau đó tiếp tục tiến về phía đông nam, vượt qua sông Áp Lục cũng như bao vây An Thị. Khi một đội quân lớn của Cao Câu Ly do các tướng Cao Diên Thọ (高延壽) và Cao Huệ Chân (高惠真) thống lĩnh tiến đến, Đường Thái Tông đã phái Lý Thế Tích dẫn 15.000 quân đi làm mồi nhử, và đến khi quân Cao Câu Ly tiến công Lý Thế Tích, Trưởng Tôn Vô Kỵ đã đánh họ từ phía sau với 11.000 lính, Lý Thế Tích cùng Trưởng Tôn Vô Kỵ và Đường Thái Tông đã đánh bại đội quân Cao Câu Ly này, buộc họ phải đầu hàng. Sau đó, Đường Thái Tông dự tính tiến công thẳng vào quốc đô Bình Nhưỡng của Cao Câu Ly, song Lý Thế Tích lại cho rằng nếu không chiếm được An Thị trước, tướng trấn thủ An Thị là Dương Vạn Xuân (楊萬春) có thể sẽ tiến công quân Đường từ phía sau. Đường Thái Tông chấp thuận và lại cho bao vây An Thị.

Tuy nhiên, tướng trấn thủ An Thị là một người tài giỏi, và quân dân trong thành càng thêm quyết tâm khi Lý Thế Tích tuyên bố sẽ giết hết cư dân trong thành sau khi chiếm được. Vào mùa thu năm 645, do không thể chiếm được An Thị, cùng nguồn cung lương thực hạn chế, Đường Thái Tông đã hạ lệnh toàn quân triệt thoái, Lý Thế Tích và Lý Đạo Tông bảo vệ phía sau.

Năm 646, Tiết Diên Đà rơi vào bất ổn nội bộ do Da Di khả hãn tàn ác, Đường Thái Tông nhân cơ hội này đã phái Lý Đạo Tông tiến hành một cuộc tiến công lớn vào Tiết Diên Đà, kết quả giành được thắng lợi. Đa Di khả hãn chạy trốn song sau đó bị người Hồi Hột bắt được và giết chết, Hồi Cốt cũng đoạt lấy lãnh thổ của Tiết Diên Đà. Dư bộ của Tiết Diên Đà ủng hộ cháu của Chân Châu khả hãn là Đốt Ma Chi làm khả hãn, tức Y Đặc Vật Thất khả hãn. Y Đặc Vật Thất khả hãn đề nghị quy phục Đường. Đường Thái Tông lo sợ rằng Tiết Diên Đà có thể phục hồi và tạo ra rắc rối về sau, vì thế đã phái Lý Thế Tích dẫn theo một đội quân đến chỗ của Y Đặc Vật Thất khả hãn. Y Đặc Vật Thất khả hãn đầu hàng, Lý Thế Tích tiến công dư bộ Tiết Diên Đà không muốn hàng phục, kết quả đánh bại và bắt giữ được họ. Lý Thế Tích giải Đốt Ma Chi đến Trường An, Đường Thái Tông cho Đốt Ma Chi làm tướng của Đường.

Năm 647, Đường Thái Tông bắt đầu cuộc tiến công hàng năm chống Cao Câu Ly, mục đích là khiến khu vực biên giới của Cao Câu Ly suy yếu để chuẩn bị cho một cuộc tiến công lớn sau này. Trong cuộc tiến công này, Lý Thế Tích phụ trách đạo quân trên bộ, còn Ngưu Tiến Đạt (牛進達) phụ trách đạo quân trên biển.

Vào mùa hè năm 649, Đường Thái Tông lâm bệnh nặng, và do không hoàn toàn tin tưởng Lý Thế Tích, Đường Thái Tông đã nói với Lý Trị:

Con không có ân huệ với Lý Thế Tích, nay ta sẽ phạt và đuổi ông ta đi. Nếu ông ta rời đi ngay, hãy cho ông ta làm 'bộc dạ' và tin tưởng sau khi ta qua đời. Nếu ông ra ngập ngừng thì phải giết ngay.

Đường Thái Tông sau đó giáng Lý Thế Tích làm tổng quản Điệp Châu. Sau khi tiếp chỉ, Lý Thế Tích đã đi nhậm chức mà không do dự. (Sử gia hiện đại Bá Dương nhận định rằng qua sự kiện này thì có thể thấy Lý Thế Tích và Đường Thái Tông không thực sự tin tưởng lẫn nhau, do tài của Lý Thế Tích vượt quá mức mà Đường Thái Tông mong muốn.[2] Một giải thích khác là Đường Thái Tông thực hiện một thủ thuật đã có từ lâu nhằm kiểm tra lòng trung thành của Lý Thế Tích. Trong lúc Đường Thái Tông còn sống, ông ta đã có thể quản lý được Lý Thế Tích; ông ta lo sợ rằng con của mình sẽ không làm được như vậy sau khi mình qua đời. Nếu như Lý Thế Tích thể hiện bất kỳ sự do dự hay buồn rầu nào khi bị giáng chức, ông ta sẽ sát hại Lý Thế Tích để tân hoàng đế sẽ không phải đối phó với Thế Tích.) Chín ngày sau đó, Đường Thái Tông qua đời, Thái tử Lý Trị kế vị, tức Đường Cao Tông.